2月6日，《自然-通讯》杂志发表了一项徐兵河院士领衔、来凯医药AKT抑制剂Afuresertib（LAE002）联合氟维司群治疗经治HR+/HER2-晚期乳腺癌1b期临床研究结果，该联合疗法在携带PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变乳腺癌患者中展现出潜力的疗效、安全性结果。
该刊文的发表，不仅展现了该临床研究在设计严谨性、过程透明度、结果质量等达到了国际水平；徐院士在论文结尾强调了研究验证了Afuresertib（LAE002）组合的疗效前景和良好安全性表现，同时也一定程度揭示了齐鲁制药为何在即将到来的三期揭盲前就率先以不菲的交易金额先拿下来凯医药的大中华区权益。
目前，来凯医药Afuresertib关键III期（AFFIRM-205）临床进行中，并有望在2026上半年读出数据并递交国内一类新药申请（NDA）。最新刊登的1b结果展示了不少增量信心，给未来三期大概率阳性结果的读出注入了一剂强心剂。
01
开放性探索研究：AKT抑制剂的精准疗效
来凯医药Afuresertib的1b期及III期（AFFIRM-205）研究均针对HR+/HER2-乳腺癌患者，是乳腺癌领域最大的细分市场；HR+/HER2-分型是乳腺癌分型中最常见的类型，占乳腺癌总人群的60%-75%。数据统计，2023年全球乳腺癌药物市场约382亿美元，预计2032年将达到712亿美元，其中HER2-分型市场达到335亿美元。
展开剩余86%结合全球HR+/HER2-乳腺癌治疗指南路径，一线治疗标准CDK4/6抑制剂+内分泌治疗把无进展生存期（mPFS）从约14-16个月提升到约26-33个月；但一旦CDK4/6抑制剂进展后，后续的内分泌治疗的疗效都不佳，二线及后线患者存在巨大未满足临床需求。
值得注意的是，PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌极常见异常并与ET、CDK4/6抑制剂耐药相关，其中PIK3CA突变发生率高（约28%–46%，部分研究与真实世界可至40%），是关键下游逃逸靶点通路。NCCN/CSCO一致推荐CDK4/6抑制剂经治后患者先按通路突变不同进行后线治疗的选择：PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变优先选择PI3Kα/AKT/mTOR抑制剂联合内分泌治疗，这彰显了PI3Kα/AKT/mTOR抑制剂在二线及以后HR+/HER2-乳腺癌市场的巨大价值。
值得关注的是，Afuresertib本次公布1b期是一个开放标签的探索研究，在完美验证上面陈述的同时最大化展示了其临床价值。
1b期研究在入组时并未对PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变作为乳腺癌患者硬性入组标准（而是开展回顾性/探索性NGS分析），这样设计展现了Afuresertib在针对不同人群（涵盖生物标志物阳性/阴性以及突变叠加人群）的潜力探索，展示不同人群的疗效结果。同时，该研究入组了较高比例的CDK4/6抑制剂治疗失败的患者（31例中的20例），以展现AKT抑制剂对该类患者的治疗潜力。
直接上结论，Afuresertib在多种突变人群中治疗潜力突出，具备广谱治疗药物特征。
以跨试验总体人群比较，1b中来凯医药Afuresertib的mPFS为8.2个月（28/31中国人）；阿斯利康Capivasertib全球研究整体mPFS为7.2个月，中国人群整体mPFS为6.9个月；通路改变人群中，Capivasertib全球研究整体mPFS为7.3个月，中国人群整体mPFS为5.7个月。
再细化到不同亚组人群中，Afuresertib至少在三大人群中具备巨大治疗潜力：
1）在伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者：comfirmed ORR为33.3%，mPFS为7.3个月；
2）ESR1突变并伴随PIK3CA/AKT1/PTEN共突变）：ORR为42.9%，mPFS为8.2个月；
3）既往接受CDK4/6抑制剂后进展者：1b研究虽未展示具体数据，但在CDK4/6抑制剂经治亚组（20/31）中观察到抗肿瘤活性。
目前，Afuresertib在乳腺癌领域聚焦于治疗HR+/HER2-、且PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性患者，基于Afuresertib的1b探索性研究，其有望进军更多其他分型方向。当然目前该1b的研究样本量还是相对较少，期待后续大样本量的III期结果进一步验证afuresertib的出色的疗效。
02
百舸争流，安全性可控的巨大价值
前面提到，国内外指南均推荐在一线CDK4/6抑制剂经治后优先通路分型，由于PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变（尤其是PIK3CA突变占比较大），获批的新一代PI3Kα/AKT抑制剂展现出巨大商业化潜力，包括Inavolisib（一线PIK3CA突变/二线三期临床）、Alpelisib（二线PIK3CA突变）和Capivasertib（二线PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变）。
在多个竞品同台竞技的背景下，安全性成为商业化超车的核心优势。
以同样在二线转移性HR+/HER2-乳腺癌获得FDA批准的Capivasertib (阿斯利康) 和Alpelisib (诺华) 为例，由于Alpelisib存在较高的严重高血糖副反应发生率（≥3级高血糖≈36.6%、永久停药率6%），2019年获批以来销售近两年停滞在5亿美元的水平；2023年底获批的Capivasertib凭借着更优的安全性（≥3级腹泻约9.2%、≥3级皮疹约12.1%，多数发生在前1-2周，较高血糖代谢反应更加友好可控），同周期的销售额已快速超越Alpelisib，最新2025年销售额7.28亿美元，海外机构预计2026年销售将破10亿美元。
基于AKT抑制剂Capivasertib较PI3Kα 抑制剂Alpelisib安全性优势，来凯医药Afuresertib有望在AKT抑制剂赛道提升患者耐受性上更上一层楼，进一步加固同类最佳药物潜力。
聚焦Afuresertib的1b期安全性数据，展现了较佳的安全性和耐受性。在≥3级的高血糖、腹泻、皮疹发生率及永久停药率核心指标层面展现出十足的潜力：Afuresertib≥3级高血糖发生率为0%（Capivasertib为2.3%）、≥3级腹泻和≥3级皮疹发生率为9.7%和3.2%（Capivasertib分别为9.3%、12.1%）、因AE导致的永久停药率为0%（Capivasertib为13%），以上跨试验比较均采用CAPItello291研究数据。
从给药周期和剂量角度，进一步凸显了Afuresertib的安全优势。Capivasertib四天给药（一日两次）/三天休息的给药方式，与其毒性有关。Afuresertib则可每日一次连续给药，且单次用药剂量比Capivasertib低 （125mg Vs 400mg)，即可达到显著疗效，对患者依从性更佳。
Capivasertib的商业化弯道超车Alpelisib，彰显了AKT抑制剂安全性更受市场青睐；来凯医药的Afuresertib有望凭借更可控的安全耐受性潜力，在未来全球二线转移性HR+/HER2-乳腺癌大市场获得极高的市场份额。
03
三期临床撞线？提供更坚实临床证据
2025年11月，齐鲁制药以5.3亿元不可退还首付与临床开发里程碑，加上最高20.45亿元总包获得了Afuresertib的中国权益。5.3亿人民币的前置对价并且还只是中国权益，在国内药物权益交易历史上绝对算第一梯队水平，相信齐鲁制药看到了非常笃定的积极信号，同时已公布的1b研究已经对后续三期研究成功有了超正向的指引反馈。
结合Afuresertib的1b期临床数据与三期（AFFIRM-205）临床设计，对于AFFIRM-205研究的后续成功提供了扎实指向和证据：
1）三期研究明确入组携带PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，这大类人群在1b研究有了较为明确的疗效信号证据（涵盖ESR1共突变患者，疗效突出）；
2）1b研究中CDK4/6抑制剂经治患者比例在64.5% ，三期入组需经标准治疗失败，意味着三期有更高比例的CDK4/6抑制剂经治患者，更加符合在真实人群中的疗效。未来可覆盖巨大未满足临床需求人群。
目前综合看，三期阳性结果大概率板上钉钉。对于齐鲁制药而言，仅仅PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变HR+/HER2-晚期乳腺癌市场可能就值回票价。
据数据显示，2022年中国乳腺癌新发约35.7万例，HR+/HER2-（最常见亚型，占比70%）新发人数约25万，考虑到PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变约占40%测算患者池为10万人，而二线患者按50%测算则对应5万人；参考目前Capivasertib进医保后年费用为8-12万元（取中位值10万/年），趋近于医保目录小分子创新药平均水平，国内二线PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变HR+/HER2-乳腺癌市场约为50亿元。保守测算，Afuresertib未来在齐鲁制药商业化团队下，占据25-30%市场份额是可以预期的，该适应症至少有望达到15亿元销售峰值。
另外，本次公布的1b期研究仅仅展示了Afuresertib在乳腺癌的潜力，来凯医药正在推进其他如前列腺癌及其他实体瘤适应症， Afuresertib广谱治疗市场潜力值得期待。
（图源：来凯医药官网）
结语：在海内外对CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-乳腺癌巨大未满足临床需求市场趋之若鹜的背景下，我们在2026上半年可能将见证一款全球同类最佳的AKT抑制剂重磅炸弹Afuresertib的成药，这将是来凯医药的基本面进一步进化。
来源：瞪羚社
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